« 15 % des formes graves de la maladie s’expliquent par des anomalies génétiques et immunologiques »

Pourquoi la réponse individuelle à l'infection par le virus SARS-CoV-2 varie-t-elle autant d’une personne à l’autre ? Résoudre ce mystère est l’un des principaux enjeux pour répondre à la crise sanitaire en identifiant les patients à risque. Des chercheurs de l’Inserm, d’Université de Paris et de l’AP-HP à l’Institut de recherche Imagine (hôpital Necker-Enfants malades AP-HP), et de l’Université Rockefeller et du Howard Hughes Medical Institute à New York en collaboration avec l’équipe dirigée par le Pr Guy Gorochov au Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses (Sorbonne Université/Inserm/CNRS), ont, apporté une première réponse à cette question. L’équipe franco-américaine, dirigée conjointement par Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel, a identifié les premières causes génétiques et immunologiques expliquant 15 % des forme graves de Covid-19. Publiés dans la revue Science, cette étude met en lumière un point commun entre les malades : un défaut d’activité des interférons de type I, molécules du système immunitaire qui ont normalement une puissante activité antivirale. 

Mis en place dès le début de l’épidémie, le consortium international Covid Human Genetic Efforts’est rapidement intéressé à des patients atteints de formes sévères de la maladie. « En ciblant leur recherche sur des mécanismes spécifiques de l’immunité – la voie des interférons (IFN) de type I qui sont de puissantes molécules antivirales – les chercheurs ont mis en évidence chez certains patients des anomalies génétiques qui diminuent la production des IFN de type I (3-4% des formes graves). Chez d’autres patients, ils ont identifié des maladies auto-immunes qui bloquent l’action des IFN de type I (10-11% des formes graves) », explique l’Inserm. 
Le premier article publié dans Science décrit ainsi des anomalies génétiques chez des patients atteints de formes sévères de Covid-19 au niveau de 13 gènes déjà connus pour régir la réponse immunitaire contrôlée par les IFN de type I contre le virus grippal. « La principale conséquence de ces mutations est un défaut de production des IFN de type I », constate l’étude. Quel que soit leur âge, les personnes porteuses de ces mutations sont donc plus à risque de développer une forme potentiellement mortelle de grippe ou de Covid-19. « Un moyen simple et rapide de détecter certains de ces sujets à risque pourrait être le dosage sérique des IFN de type I par la technique ultra-sensible d’ELISA digitale utilisée pour ce travail par l’équipe de Guy Gorochov au Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses », continue l’Inserm, avant d’ajouter que « la prise précoce d’IFN de type 1 chez ces patients pourrait être une piste thérapeutique ». 
 

Dans la seconde étude également publiée dans Science, les chercheurs montrent la présence à taux élevé dans le sang d'anticorps dirigés contre les IFN de type I, capables de neutraliser l’effet de ces molécules antivirales, chez les personnes atteintes de cas sévères de Covid-19. « Ces auto-anticorps sont retrouvés chez plus de 10 % des patients développant une pneumonie grave par infection au SARS-CoV2 », constate l’étude. « D’une manière intéressante, ils ont pu être retrouvés bien avant la pandémie chez certains patients suivis de longue date à AP-HP et Sorbonne Université pour d’autres pathologies », ajoute l’Inserm qui constate également que ces auto-anticorps « sont absents chez les personnes qui développent une forme bénigne de la maladie et sont rares dans la population générale ». Empêchant les IFN de type I d’agir contre le virus SARS-CoV2, ces anticorps dirigés contre le système immunitaire « témoigne probablement d’autres altérations génétiques qui sont en cours d’étude ». « Qu’il s’agisse de variants génétiques qui diminuent la production d’IFN de type I pendant l’infection ou d’anticorps qui les neutralisent, ces déficits précèdent l’infection par le virus et expliquent la maladie grave. Ces deux publications majeures mettent donc en évidence le rôle crucial des IFN de type I dans la réponse immunitaire contre le SARS-CoV2 », concluent Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel.